Las medicinas también enferman

Quo explica que todos los fármacos provocan efectos secundarios, ninguno está libre de riesgo; alguien tiene que vigilarlos y para ello está el Centro Nacional de Farmacovigilancia de México.
medicina 2  (Foto: AP)
Guillermo Bermúdez y Martha Elena García

El 27 de octubre de 2003, un pequeño sector del mundo de los laboratorios farmacéuticos estaba de fiesta. Después de años de investigación y cuatro ensayos clínicos en más de 2,700 pacientes, Xoma y Genentech habían conseguido la aprobación de la Food and Drug Administration de Estados Unidos para producir y comercializar masivamente una terapia biológica que ofrecía alivio continuo a los pacientes con psoriasis, una enfermedad crónica de la piel que produce lesiones escamosas y que dan comezón.

El novedoso medicamento se llamaba Raptiva (efaluzimab) y consistía en una inyección subcutánea que el propio paciente podía aplicarse una vez a la semana. "La aprobación de Raptiva por parte de la FDA subraya nuestro compromiso para generar terapias innovadoras para pacientes con necesidades no atendidas", declaraba Arthur D. Levinson, presidente de Genentech, mientras que John L. Castello, el presidente del laboratorio desarrollador, Xoma, agregaba: "Nuestras compañías han trabajado juntas en un programa clínico robusto que ha demostrado la seguridad y eficacia de Raptiva". El nuevo producto prometía utilidades de entre 500 y mil millones de dólares al primer año de su lanzamiento. Para 2004, ya se vendía en Argentina, México, Brasil, Australia, toda Europa...

Pero en el primer semestre de 2009, Raptiva era retirado del mercado por sus letales efectos secundarios. La Agencia Europea de Medicamentos decidió suspender su comercialización por razones de seguridad, al confirmar tres casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (dos de ellos mortales), una infección poco común y grave del cerebro que no se puede prevenir, tratar, ni curar, y con frecuencia causa discapacidades graves o la muerte; la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó una alerta y la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) también suspendió su venta en México, donde era distribuido por Serono, socio de Genentech fuera de Estados Unidos y Japón.

Pan de todos los días

Éste es sólo un caso de la larga lista de inquietantes casos en que se comprueban las sospechas de efectos secundarios adversos a un medicamento. Este mismo año, la Agencia Europea retiró del mercado un relajante muscular llamado Soma (carisoprodol), tras comprobar que su uso aumentaba el peligro de abuso, dependencia, intoxicación y alteraciones psicomotoras. Si bien en México sigue a la venta al no tener las autoridades evidencia suficiente de que represente una amenaza, el Centro Nacional de Farmacovigilancia, órgano de la Cofepris, advirtió que "se está llevando a cabo un análisis de seguridad del producto" y recomendó no iniciar nuevos tratamientos "ya que existen otras alternativas terapéuticas".

Hay otros medicamentos para los que el Centro Nacional ha sugerido modificar la forma de administrarlos o incluso retirarlos del mercado. La directora ejecutiva de Farmacopea y Farmacovigilancia de la Cofepris, la química farmacobióloga María del Carmen Becerril, menciona los siguientes:

Ketek (telitromicina), usado para tratar ciertos tipos de neumonía, puede provocar que se agraven los síntomas de pacientes con miastenia gravis, una enfermedad que provoca debilidad muscular, causando problemas respiratorios graves o inclusive fatales.

Zelmac (tegaserod), para el tratamiento del dolor y el malestar abdominales de la distensión y la función intestinal alteradas en pacientes con síndrome del intestino irritable, salió del mercado estadounidense de común acuerdo con laboratorios Novartis, luego de encontrar reacciones adversas cardiovasculares asociadas con su consumo. En México se recomendó estrechar la vigilancia en pacientes con problemas cardiovasculares que tomaban el medicamento y dejar de recetarlo en tales condiciones, y solicitó al fabricante un estudio de farmacovigilancia intensiva.

Además de los casos anteriores, reportados en 2007, también se tomaron medidas respecto al gatifloxacino y la ranitidina (2006), por sospechas de reacciones hematológicas adversas, como la aparición de anemia hemolítica.

Asimismo, en 2000 se retiraron o reformularon varios antigripales que contenían fenilpropanolamina (Contac plus, Contac X, Coricidin F, Desenfriol D NF, Desenfriol-ito NF, Dimetapp y otros), cuyo empleo en dosis elevadas o como supresor del apetito, así como en pacientes con hipertensión, se asoció con el riesgo de hemorragia cerebral.

Un caso que despertó revuelo fue el Vioxx (que contenía rofecoxib), un antiinflamatorio para aliviar el dolor en múltiples enfermedades, como artritis, osteoartritis, lesiones y dismenorrea. Cuando se demostró que incrementaba el riesgo de infarto y derrame cerebral en quienes lo consumían por largo tiempo o en dosis elevadas, el laboratorio Merck lo retiró del mercado en 2004. Este suceso marcó un hito en la preocupación social respecto a los efectos adversos de los fármacos; toda la industria se vio sometida a un alud de reclamaciones y demandas judiciales de consumidores, así como a requisitos más estrictos por parte de los organismos de control.

La Organización Mundial de la Salud es tajante con respecto a la seguridad de las medicinas: Ninguna está libre de riesgo.

Historia de requisitos

Cuando tomamos un medicamento lo hacemos confiados en que aliviará nuestro dolor, o bien, prevendrá o curará alguna enfermedad. Lo cierto es que todos ellos pueden provocar reacciones adversas por distintas razones: el medicamento en sí o su calidad, el correcto diagnóstico del médico, la susceptibilidad del paciente, su estado de salud, la combinación con otros fármacos o remedios, el consumo de alcohol, tabaco o incluso ciertos alimentos, así como de que la dosis recibida sea adecuada a la talla, la bioquímica de cada organismo, el sexo o la edad.

Con el fin de garantizar su eficacia y seguridad, los nuevos productos farmacéuticos son sometidos a múltiples pruebas. Primero pasan por una serie de estudios preclínicos o de laboratorio en células o tejidos animales, para conocer cómo actúan y determinar si sus beneficios en el tratamiento de una enfermedad son mayores a sus efectos negativos en el organismo. Después, durante la llamada etapa preclínica, son objeto de diversos ensayos en cuatro fases: las tres primeras, antes de entrar en las farmacias, y la cuarta cuando llegan a los consumidores.

En la fase I, el medicamento se administra a un grupo de voluntarios sanos para identificar las acciones farmacológicas, así como las reacciones adversas derivadas de las dosis y la dosis que mejor tolera un humano sano.

En la fase II, muchos de los estudios previos se repiten con un grupo de unos cuantos miles de pacientes, seleccionados de modo riguroso, para determinar que el medicamento sirve para la enfermedad que se pretende tratar y que no produce efectos indeseables que impidan su uso.

Durante la fase III se prueba en una población mayor de pacientes mediante un control exhaustivo sobre todos los efectos adversos, su gravedad y duración, comparándolo con tratamientos que han demostrado ser eficaces y seguros. Esta fase termina cuando el laboratorio farmacéutico presenta a las autoridades sanitarias toda la documentación de los estudios realizados al medicamento, con el fin de solicitar su registro sanitario, requisito para producirlo y venderlo.

A partir de que un nuevo medicamento se pone al alcance de una gran población, su fabricante está obligado a identificar nuevas señales acerca de su seguridad entre los pacientes. Este proceso, que constituye la fase IV y es la última etapa de los estudios clínicos, se conoce como farmacovigilancia, el cual permite identificar, registrar y evaluar reacciones adversas poco frecuentes o de lento desarrollo, las cuales es más probable que aparezcan al empezar a comercializarse.

Esto último se debe a que los resultados de las investigaciones clínicas son limitados, ya que los fármacos "se estudian en pacientes muy escogidos y vigilados, y aunque sumen varios miles, no representan el universo total de los enfermos que usarán el medicamento en cuestión", comenta el Dr. Fermín Valenzuela, investigador de la Facultad de Medicina de la UNAM y director de la empresa Centro de Investigación Farmacológica y Biofarmacéutica. Valenzuela explica así la problemática: Durante la fase III, el medicamento A se probó en 3,000 pacientes, de los cuales sólo 300 (10% de los pacientes) experimentaron algunos efectos adversos, que no fueron severos. Además, "se encontró que en 30 pacientes (1%) se observaban eventos adversos de una severidad intermedia y que sólo 3 pacientes (0.1%) presentaron efectos adversos serios, relacionados con alguna característica de estos enfermos". Si se calcula que al llegar a las farmacias el medicamento se administrará a unos 3 millones de enfermos no controlados, la consecuencia es obvia: "300 mil pacientes (10%) presentarán efectos negativos no serios; en 30 mil de ellos (1%) se observarán eventos adversos que, aunque serios, no justifican la suspensión del tratamiento, y 3 mil enfermos (0.1%) manifestarán efectos adversos graves".

¿Qué pasa con aquellos eventos adversos que no se observaron durante los estudios de fase III porque se presentan sólo en el 0.01% de la muestra (uno de cada 10 mil), pero que cuando al medicamento lo usan 3 millones de pacientes estos se convierten en 300 personas que pueden llegar incluso a morir? Valenzuela responde que en este caso resulta prácticamente imposible predecir los efectos negativos serios, porque la proporción en que se manifiestan es muy baja.

La verdadera epidemia

De acuerdo con la OMS, en algunos países los efectos adversos a los medicamentos están entre las 10 principales causas de mortalidad. María del Carmen Becerril, en Introducción a la farmacovigilancia, señala incluso que representan un problema de salud pública con rasgos epidémicos, pues al igual que las epidemias afecta a numerosas personas. De ahí que para estudiarlas se haya adoptado un enfoque epidemiológico, y la farmacovigilancia sea una parte integral de la farmacoepidemiología.

La farmacovigilancia se define como una actividad de salud pública cuyo fin es recoger, vigilar, investigar y evaluar información sobre las reacciones a los medicamentos, productos biológicos, plantas medicinales y medicinas tradicionales. El método más empleado es el sistema de notificación voluntaria de sospechas de reacciones adversas, que consiste en la recolección, comunicación y evaluación sistemática de los reportes.

En México, en 2008 se presentaron más de 15 mil notificaciones ante el Centro Nacional de Farmacovigilancia; alrededor del 27% tuvieron que ver con efectos negativos en la piel y 24% con reacciones gastrointestinales, según el titular de la Cofepris, Miguel Ángel Toscano.

En total, de 1997 a 2008 se han presentado 65 mil 925 reportes. Luego de evaluarlos, resultó que 15% de las notificaciones no fueron reacciones adversas a los medicamentos, explica María del Carmen Becerril (Cofepris). La mayoría de las veces no pasan de molestias ligeras (zumbido en los oídos y malestar estomacal causados por la aspirina, por ejemplo), pero en ocasiones son tan graves que resultan mortales para el paciente o requieren hospitalización, dejan como resultado una discapacidad u ocasionan cáncer o anomalías congénitas al nacer.

Un bien que por mal vino

A finales de los 50, miles de mujeres embarazadas creyeron encontrar solución a las náuseas aparejadas al primer trimestre del embarazo al tomar un medicamento, que además tenía efectos sedantes y se vendía sin receta: la talidomida (en México se vendió entre 1959 y 1962 con el nombre de Talargan). El desengaño fue cruel. En 1961, tan sólo en Estados Unidos, Alemania e Inglaterra, nacieron más de 12 mil niños con malformaciones congénitas en brazos y piernas, entre otros efectos inesperados. Aunque cuatro años después dejó de venderse como sedante, se volvió a comercializar para el tratamiento de lepra, ciertos tipos de cáncer y lupus.

Como consecuencia, a partir de 1960 la OMS recomendó crear sistemas nacionales de registro sobre los efectos indeseables de los medicamentos (cuya fabricación industrial despegó luego de la Segunda Guerra Mundial), e impulsó la fundación de un centro internacional que mantuviera comunicación sistemática entre los países afectados. La farmacovigilancia comenzó a practicarse en 1989 en nuestro país, aunque México se integró hasta 1999 al Programa Internacional de Farmacovigilancia, que se formó en 1968 con la participación inicial de diez países. Este organismo sistematiza los reportes de efectos adversos de las 71 naciones que están adscritas.

De acuerdo con la NOM 220 "Instalación y operación de la farmacovigilancia", publicada en el Diario Oficial de la Federación en 2004, la notificación de los efectos adversos constituye una obligación "para las instituciones y profesionales de la salud, para los titulares del registro sanitario y comercializadores de los medicamentos y remedios herbolarios, así como para las unidades de investigación clínica que realizan estudios con medicamentos".

No obstante, "la labor de farmacovigilancia no es exclusiva de la autoridad sanitaria ni de los laboratorios farmacéuticos, sino de la sociedad en su conjunto. Deben estar involucrados los médicos, los pacientes, las instituciones, los boticarios y todos los que tengan relación con el uso de los medicamentos", afirma Fermín Valenzuela. De ella depende que cuando un fármaco nuevo llegue al mercado, "se continúe su vigilancia, para evitar algún evento adverso raro no detectado en los estudios clínicos e identificar una población en riesgo o interacciones con otros fármacos", explica el Dr. Gustavo Hernández Verde, director de Comunicación y Asuntos Científicos de la Asociación Mexicana de Industrias de Investigación Farmacéutica (AMIIF).

La vigilancia global

En México, de 2004 a 2008 se triplicó la cantidad de notificaciones de reacciones indeseables, al pasar de 5 mil a 15 mil por año. Siguen siendo pocas comparadas con las más de 24 mil que se considera que serían ideales para alcanzar a reflejar el porcentaje mínimo de efectos adversos que pueden registrarse, según señala el doctor Hans Bierschwale Green, director médico de Laboratorios Wyeth. Esto hace que el sistema no refleje necesariamente las medicinas que producen más efectos adversos.

De acuerdo con el maestro en ciencias Everardo Vázquez Moreno, de la Asociación Mexicana de Farmacovigilancia, la NOM 220 ha impulsado la notificación. Sin embargo, aún es necesario un cambio de actitud en todos los profesionales de la salud, afirmó el secretario de Salud, José Ángel Córdova, en la inauguración del Primer Congreso Latinoamericano de Farmacoepidemiología, el 23 de marzo. Ello implica programas de educación continua para los profesionales, lo que junto con campañas para evitar la automedicación conducirá al uso racional de los medicamentos, agrega en entrevista Bierschwale. En aquella reunión se anunció que médicos y pacientes podrían reportar, desde mayo, cualquier caso a través de la página web de la Cofepris.

Hasta el momento, los obstáculos son complejos: se desconoce que existe la farmacovigilancia y cómo notificar, hay problemas de comunicación entre los encargados de realizarla, faltan responsables de darle seguimiento en muchos centros hospitalarios e instituciones de salud, los centros estatales son débiles y los programas especiales en los laboratorios del país, insuficientes.

Aunque la vigilancia es obligatoria para la industria farmacéutica, la Secretaría de Salud no le presta la atención debida, asegura Hernández, "y no por falta de interés o de conciencia sobre su importancia, sino tal vez por falta de recursos". Y como faltan mecanismos que garanticen el cumplimiento de la ley, "hoy existen en el mercado empresas serias, éticas y responsables de este seguimiento, y otras de las cuales no sabemos". Aun así, "las empresas asociadas a la AMIIF tienen que cumplir con la normatividad internacional", como parte de sus propias políticas y procedimientos. De paso, esto les evita el pago de indemnizaciones y "juicios" de los medios de comunicación.

A pesar de los esfuerzos, pasan de tres a siete años entre el lanzamiento al mercado de un medicamento y la identificación contundente de reacciones adversas tan considerables que ameriten su prohibición o uso restringido, apunta Valenzuela en la ponencia Una revisión sobre la ética de su prescripción, que presentó en 2003 en el Seminario "El Ejercicio Actual de la Medicina".

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Atención a lo que tomas

Cuando Raptiva se lanzó al mercado, ya se sabía que se trataba de un agente inmunosupresor con el potencial de incrementar el riesgo de infecciones. "Su papel en el desarrollo de enfermedades malignas se desconoce", admitían los fabricantes. Todas las medicinas ofrecen beneficios, pero tienen efectos secundarios y algunos son mortales. Hoy se sabe que la única manera de minimizar el daño, señala la OMS, es que sean de buena calidad, seguras y efectivas, y usadas por el paciente indicado, en la dosis y el tiempo correctos.

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