Un nuevo trastorno genético provoca que los niños no puedan llorar

La deficiencia NGLY1 impide que los niños lloren y produce retrasos en el desarrollo y enfermedades en el hígado
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Jacque Wilson
Autor: Jacque Wilson
(Reuters) -

¿Qué haces cuando tu bebé se encuentra inerte en tus brazos, con la mirada perdida en la distancia, mientras nunca llora?

¿Qué haces cuando las pruebas muestran signos de daño en el hígado y las convulsiones de tu bebé no se detienen, pero los médicos no pueden decirte qué está mal o cómo arreglarlo?

En un artículo publicado en la revista Genetics in Medicine se identifica a la deficiencia NGLY1 como un trastorno genético heredado, causado por mutaciones en el gen NGLY1. Los investigadores confirmaron a ocho pacientes con estas mutaciones que comparten varios síntomas, incluidos retrasos de desarrollo, producción de lágrimas y enfermedades del hígado.

Y acreditan a un “blog de internet” con reunir a los pacientes y científicos.

El genoma de Grace

Los padres de Grace Wilsey sabían que algo estaba mal de inmediato. Su hija recién nacida estaba adormecida. Sus ojos parecían estar vacíos y desenfocados. Se negaba a comer. Los médicos en el hospital realizaron múltiples pruebas, pero no podían sacar un diagnóstico.

Eventualmente, los Wilsey llevaron a Grace a casa.

A medida que crecía, Grace continuaba exhibiendo síntomas problemáticos. Su desarrollo cognitivo y motor estaba mucho más atrasados que los de otros niños de su edad. Tenía hipotonía, una condición que la hacía cojear constantemente como una muñeca de trapo. Las pruebas revelaron que tenía altos niveles de enzimas en el hígado AST y ALT, un signo de daño en el hígado, pero nadie podía descifrar por qué.

Los Wilsey viajaron alrededor de Estados Unidos con su hija para encontrar una respuesta. Visitaron el Hospital Johns Hopkins en Baltimore, Maryland y los Institutos Nacionales de Salud en la Costa Este, y varios hospitales infantiles en el occidente del país.

"Probablemente vimos a más de 100 médicos”, dijo Matt Wilsey. “Hemos visto a las mejores mentes clínicas en Estados Unidos”.

Nadie sabía qué tenía Grace.

Cuando Grace tenía dos años, los Wilsey comenzaron a hacer secuencias completas de genoma en la Universidad Stanford cerca de su hogar en el área de la Bahía de San Francisco y en el Colegio de Medicina Baylor en Texas, Estados Unidos.

Fue en Baylor que conocieron por primera vez a Matthew Bainbridge, quien trabajaba en su doctorado en Biología Estructural y Computacional y Biofísica Molecular en el Centro de Secuencia de Genoma Humano de Baylor.

'Uno era muy malo y el otro demasiado malo' 

Lo primero que los genetistas buscaron cuando investigaban la causa de síntomas misteriosos es conocido como mutaciones del ADN, dijo Bainbridge.

"Tu primer instinto no debe ser ‘voy a encontrar algo nuevo’. (Debe ser) ‘voy a encontrar algo que alguien ya descubrió’”.

Una vez que descartó a los trastornos conocidos de la lista, buscó mutaciones inusuales. Todos nosotros tenemos mutaciones en nuestro ADN que no nos afectan en alguna forma perceptible; si secuencias 500 genomas de personas saludables, los mismos genes con mutación probablemente aparecerían una y otra vez.

Pero las mutaciones inusuales; como las de Bainbridge vistas en el gen NGLY1 de Grace; son una señal de que un gen en particular puede causar un problema.

Piensa en tu ADN como una receta, dijo Bainbridge. Algunas mutaciones de genes son como pequeños errores en esa receta. Quizá tu cuerpo añade demasiada harina o una cucharadita extra de azúcar. Otras mutaciones de genes son más destructivas; hacen que a tu cuerpo le falte todo un ingrediente, o borre la mitad de la receta.

Las mutaciones del gen NGLY1 de Grace eran del tipo destructivo.

"Una era muy mala, y la otra era bastante mala”, dijo Bainbridge.

Los científicos sabían que tramaba algo. Comenzó a investigar en línea para encontrar cualquier referencia al gen NGLY1. Algo del trabajo se había realizado en moscas y ratones, al mostrar que las mutaciones del gen podían causar que los animales de laboratorio funcionaran inapropiadamente. Después se encontró con un artículo publicado en la revista Journal of Medical Genetics que mencionaba a un niño que tuvo un trastorno genético que podía relacionarse con las mutaciones NGLY1.

Bainbridge analizó más a fondo y encontró un blog escrito por un hombre llamado Matthew Might, un profesor en la Universidad de Utah en Estados Unidos.

"Mi hijo Bertrand tiene un nuevo trastorno genético”, escribió Might el 29 de mayo de 2012. “Paciente 0”.

Los científicos en la Universidad Duke de Estados Unidos utilizaron secuenciación del exoma para descubrir que Bertrand tenía dos mutaciones diferentes en el gen NGLY1, que codifica la enzima N-glicanasa 1. La N-glicanasa 1 normalmente se encuentra en las células de una persona saludable. Ayuda a descomponer proteínas efectivas para que puedan reutilizarse a través del cuerpo.

"Mi hijo es el único humano al que se le conoce que le falta esta enzima”, escribió Might.

Bainbridge leyó las publicaciones previas de Might sobre los síntomas de Bertrand. Eran similares a lo que los padres de Grace describieron. Pero la clave parecía ser la incapacidad de llorar de Bertrand.

¿Grace podía producir lágrimas? Bainbridge le preguntó a Kristen Wilsey a través de un correo electrónico el 26 de febrero de 2013.

No realmente, fue la respuesta de Kristen. Vio una lágrima grande una o dos veces; los ojos de Grace se humedecían, pero raramente caían múltiples lágrimas.

Era uno de esos momentos como científico, dice Bainbridge, en el que todo cae en su lugar.

Ya sabes, en el que corres a través de la calle y gritas “¡Eureka!” si fuera algo que realmente dijeran las personas.

"Comienzas a temblar un poco. Te fuerzas a no decirle a nadie durante 24 horas”, dijo Bainbridge. “Después haces una presentación de Powerpoint y ves si puedes convencer a otras personas”.

Encontrando a otros “pacientes 0”

Cuando los científicos en la Universidad Duke encontraron por primera vez las mutaciones en el gen NGLY1 de Bertrand Might, no sabían con certeza que las mutaciones causaban los síntomas del niño de cuatro años. Con solo un paciente, no tenían a nadie con quién comparar.

Aun así, “fue un gran alivio”, dijo Might a CNN en un correo electrónico. “Significaba que llegábamos al final de una larga y dolorosa odisea de diagnósticos… ser el único paciente en el mundo era impactante, pero sabíamos que debía haber otros pacientes NGLY1 allá afuera que no habían sido diagnosticados, como Bertrand”.

Bainbridge envió un correo electrónico a Might a través de su blog, y los Wilsey pusieron al genetista y a otros en el Equipo Grace en contacto con los científicos que trabajaban en el caso de Bertrand.

Otros también descubrieron el blog de Might. Los investigadores clínicos y genéticos en todo el mundo que secuenciaron los genomas de seis pacientes aislados y encontraron mutaciones en el gen NGLY1 hicieron lo mismo que Bainbridge. Buscaron “NGLY1” en línea y encontraron esperanza.

"Creo que cognitivamente es realmente agradable tener una etiqueta”, dijo Kristen Wilsey. “Una vez que tienes un nombre, puedes comenzar a buscar una cura”.

Matt Wilsey se alió con Matthew Might para escribir una editorial que acompañaba el artículo en la revista Genetics in Medicine. En la editorial, los dos padres proponen un nuevo modelo para los investigadores genéticos.

Su modelo utiliza un enfoque Sillicon Valley para compartir los éxitos y fracasos, y pide a los científicos no subestimar el poder de las redes sociales o la necesidad de un padre para pedir respuestas.

"Para diagnosticar a los pacientes, debemos admitir las limitaciones de nuestro conocimiento médico”, escriben. “A veces las mejores ideas vienen de individuos que ‘piensan más allá’ (por ejemplo pacientes y padres)… a veces el candidato a gen menos probable es la respuesta”.

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Gracias a la “excavación implacable” de las familias, se estudian cinco enfoques de tratamiento, dicen los padres. Y la lista de pacientes confirmados con deficiencia NGLY1 es hasta de 14, de acuerdo con Wilsey.

“Eso representa un cambio completo en la forma que analizamos la medicina clínica”, dijo Gregory Enns, coautor principal en el artículo y un genetista en el Hospital Infantil Lucile Packard de Stanford. “Esto ocurre tan rápidamente porque…tantas personas llegan a esto desde tantos ángulos”.

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