Genoma destapa diferencias de mexicanos

Poetas y filósofos no estarán de acuerdo, pero la vida es un código. Por lo menos, si la comprendemos desde la perspectiva de la genómica que estudia la macromolécula cuya estructura de doble hélice fuera descrita por Francis Crick y James Watson, en 1953. El ácido desoxirribonucleico (ADN) es nuestro código de barras, está presente en cada una de nuestras células y contiene todas las órdenes de construcción, transformación (e incluso destrucción) de nuestro organismo, y lo más importante: la predisposición a enfermedades comunes como diabetes, cáncer, hipertensión, obesidad y otras. 

En el 2003 se logró la decodificación del genoma humano, y hoy México da un paso gigantesco dentro de esta odisea al hacer un levantamiento genético de su población, caracterizada por ser el producto de una mezcla genética relativamente joven. Con la decodificación del genoma mexicano desarrollada por el Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN), se crea un sistema para comprender mejor la arquitectura genética surgida fundamentalmente del mestizaje inaugurado hace 500 años entre españoles y pobladores ancestrales de la Mesoamérica precolombina. El objetivo es desarrollar en el futuro cercano tratamientos más certeros, una cultura preventiva de precisión, y consolidarnos como líderes latinoamericanos de la medicina genómica.

Ciencia de primer mundo

La idea parecía arrogante para muchos, pero los 16 jóvenes investigadores, encabezados por Gerardo Jiménez Sánchez, demostraron que en sólo un lustro es posible construir el proyecto de medicina genómica más importante de América Latina. Además, este avance biomédico, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), también ha arrojado información sobre nuestros orígenes, evolución y naturaleza."Nuestros resultados proporcionan evidencia de las diferencias genéticas entre las subpoblaciones mexicanas que deben ser consideradas en el diseño y el análisis de los estudios de la asociación de enfermedades complejas", dicen los investigadores en el texto publicado el 11 de mayo pasado.

Para lograr la proeza, los científicos del INMEGEN analizaron el ADN de 300 mexicanos de seis estados del país (Guanajuato, Guerrero, Sonora, Veracruz, Yucatán y Zacatecas) y de un grupo de zapotecos del estado de Oaxaca, con el objetivo de estudiar y comparar las diferencias o variaciones genéticas de las poblaciones mestizas, y de las poblaciones ancestrales del país, y equipararlas, a su vez, con otras del planeta.

A raíz de la decodificación del genoma humano realizada en 2003, sabemos que los seres humanos compartimos el 99.9% del genoma. Es decir, al comparar el ADN de cualquier ser humano, sea un africano, un asiático o un europeo o amerindio, se tiene sólo una diferencia del 0.1 % que, aunque parece una cifra pequeña, representa las características étnicas y poblacionales que nos hacen diferentes.

Así mismo, dentro de ese margen están las diferencias que hacen que las poblaciones de algunas regiones sean más susceptibles a ciertas enfermedades; por poner tan solo un ejemplo, en México el cáncer de mama se presenta en promedio 10 años antes que en otros países.

Ahora bien, los científicos saben que se trata de enfermedades muy complejas causadas por la activación de múltiples genes. "El reto no sólo es encontrar estos genes que dan riesgo a una enfermedad sino a los genes que están presentes en la población de esta región del mundo", dice Jiménez Sánchez. "Seguramente hay una gran mayoría de genes precursores del cáncer que se comparten con el resto del mundo, pero hay otros que son únicos de México y América Latina".

De esta forma, los investigadores esperan identificar en el futuro cercano los genes causantes, o de riesgo, de las enfermedades comunes, y desarrollar nuevos métodos de prevención, diagnóstico y tratamiento. Esto traería enormes beneficios, ya que la medicina genómica en México podría reducir, entre 2010 y 2025, los costos en un 36%, cerca de 237 millones de dólares, por tratamientos médicos relacionados con la diabetes, por ejemplo.

"Queremos identificar genes asociados a enfermedades de múltiples genes muy complejos como cáncer, diabetes, o hipertensión, sin levantar falsas expectativas", afirma Alfredo Hidalgo, coautor del proyecto.

Un poco de historia

Luego de la culminación del Proyecto del Genoma Humano (PGH) en 2003, en el que se invirtieron 2,400 millones de dólares, y cuyo objetivo fue conocer el orden de todos los nucleótidos de la cadena de doble hélice para elaborar un mapa donde se ubicarían los genes humanos, se supo que en todas las personas hay alrededor de 23 mil genes empaquetados en 23 pares de cromosomas, es decir 46. La mitad heredada por parte del padre, y la otra mitad de la madre.

Pero también se observó que había variaciones sistemáticas en la secuencia del genoma humano de distintas personas. Los genes están escritos con cuatro letras que representan los nucleótidos base,  "A" adenina, "C" citosina, "G" guanina y "T" timina; los cambios en el orden de una sola letra o nucleótido, conocidos como haplotipos o SNPs (polimorfismo de un solo nucleótido) son lo que hace que algunas personas tengan cabello rubio y ojos azules, y otras cabello negro y ojos cafés, que sean altas o bajas, al tiempo que determina cómo serán sus reacciones ante los estímulos del medio.

En el genoma humano hay más de 3 mil 200 millones de secuencias de A, C, G y T. Para dar una idea del tamaño de información que contiene la secuencia completa, basta imaginar que si se escribiera en libros, se podrían llenar cinco mil volúmenes de 500 páginas cada uno, que leídos a una velocidad promedio durante ocho horas al día, requerirían algo más de un siglo para finalizar.

El segundo gran avance en la comprensión de la arquitectura genética de la humanidad se llamó Proyecto Internacional HapMap (Mapa de haplotipos del genoma humano) y tuvo como finalidad la elaboración de un catálogo de bloques de haplotipos en el genoma humano. Es decir, encontrar los párrafos dentro de este gran texto, que distinguían a una población de otra, ya que uno de cada 1,200 pares de base (pb) difiere entre un ser humano y otro. Es algo así como intentar encontrar las "faltas de ortografía" entre los distintos textos. Estas diferencias son importantes ya que pueden ayudar a identificar la predisposición de un grupo o población a determinadas enfermedades hereditarias, contrastándola con el material genético de otros grupos humanos. El proyecto lo realizó un consorcio de institutos académicos en Japón, Reino Unido, Canadá, China, Estados Unidos y Nigeria llamado International HapMap Consortium, que trabajó desde 2002 analizando las poblaciones más ancestrales del planeta: africana, caucásica y asiática.

Y aquí el punto importante: la población mexicana (y latinoamericana), producto de una reciente mezcla genética, fue excluida debido a que su composición genética tiene apenas poco más de 500 años, muy inferior a los millones de años de la población africana, los cientos de miles de la asiática y las decenas de miles de la caucásica. De ahí la inspiración y la trascendencia de echar a andar el HapMap mexicano, pues, como explica el director de INMEGEN, hay regiones del HapMap internacional (HI) que no son aplicables a las poblaciones mestizas  y amerindias, "no porque seamos tan diferentes, sino porque no se puede aplicar del todo a nuestros genes".

Hecho en México

El HapMap del genoma mexicano inició con el objetivo de catalogar estas variaciones genéticas en bloques del ADN, producto de la recombinación genética a través de las diferentes generaciones desde nuestros ancestros. Otra novedad es que el equipo de investigadores mexicanos realizó un mapa más extenso y preciso que el llevado a cabo por HI, ya que se analizaron tres veces más de muestras tomadas en una región más pequeña (México), que las recabadas en todo un continente por el consorcio internacional. Esto es, en tanto que el HapMap internacional analizó 270 muestras de tres poblaciones: la africana, de una población de Yoruba de Ibadan, Nigeria; la asiática, de Tokio, Japón, y Pekín, China; y la caucásica, con muestras de residentes de Estados Unidos, originarios del norte y occidente de Europa. Los investigadores nacionales analizaron un millón y medio de variaciones del genoma mexicano, 100 mil de las cuales se publicaron en PNAS. "Incluimos a pobladores del norte, sur, este, oeste y centro de México, incluimos a los tres estados de mayor emigración hacia Estados Unidos (Sonora, Veracruz y Zacatecas) de tal manera que cubrimos a los mexicanos de casa y a los que están en el vecino del norte", subraya el líder del proyecto.

Mapa en construcción

¿Qué tenemos hoy? La alegoría la utiliza Jiménez Sánchez en todas las entrevistas que suele dar para explicar los avances del proyecto: para él, hoy en día contamos con un mapa de carreteras donde ya es posible ver los kilómetros y los "fantasmas", pero que  todavía no muestra las ciudades y los pueblos que serían los genes que causan las enfermedades comunes. Es decir, "al momento se están señalando cien mil marcas en el mapa, y en la siguientes fases llegaremos a un millón 500 mil, y tendremos un mapa mucho más certero".

Esta información se obtuvo al comparar los resultados con el HI, así se logró determinar que no todos los datos internacionales son similares a las variaciones genéticas que están presentes en el genoma mexicano, y por lo tanto no se podían extrapolar del todo. Jiménez Sánchez lo ejemplifica de la siguiente manera: "Con el componente europeo del HI, podemos cubrir el 81% del genoma de los mexicanos; con el asiático, el 74%, y con el africano el 64%. Estas diferencias constituidas por los SNPs privados exclusivos de las poblaciones mexicanas permitieron a los científicos mexicanos no solamente saber cuáles son, sino dónde están, cuál es el cambio en el nucleótido, y su frecuencia en el genoma, es decir, conocer lo que nos hace diferentes genéticamente".

Hay que subrayar que, aunque la información resultante podría parecer apenas un pequeño margen de diferencia casi insignificante, es realmente fundamental, pues si consideramos que la diferencia del 0.1% del genoma es lo que nos hace diferentes y únicos, el 4 % de lo que no cubre el HapMap es un océano de datos que impiden encontrar un gen o varios genes asociados a enfermedades comunes. En cambio, cuando los investigadores combinan la información genética de Sonora y Guerrero, se cubre el 97% de la población mexicana, un punto más que la suma del HI.

Este hecho, sin duda, justifica la inversión realizada, y hace participe a México en la llamada economía del conocimiento. Ya que, como afirma Abdallah Daar, del Centro McLaughlin-Rotman para la Salud Global de Toronto, "los beneficios de esta ciencia emergente no pueden ser un lujo exclusivo y reservado para los países más ricos e industrializados. Los países en desarrollo no pueden contar con que las economías fuertes se enfocarán de manera altruista en las necesidades de salud específicas de sus poblaciones".

¿Y Asia?

Otra de las grandes revelaciones de este estudio ha sido con respecto a nuestra composición poblacional. Especialistas en genética poblacional consideraban que entre los genes mexicanos había un fuerte componente genético de los asiáticos, debido a que el continente americano se pobló a partir de una gran migración proveniente de ese continente a través del estrecho de Bering, hace más de 30,000 años. Sin embargo, con los resultados del genoma mexicano muchas hipótesis tendrán que ser replanteadas, pues los investigadores no encontraron casi ningún rastro de esas variantes asiáticas.

"Esto quiere decir que genéticamente hubo cuellos de botella que, por cuestiones de medio ambiente, genética, epidemias, etcétera, hicieron que la población de un lugar sea diferente a la que le dio origen". De tal manera, el estudio ha puesto de manifiesto que los grupos indígenas mexicanos o amerindios son únicos, distintos a cualquier grupo ancestral.

Resultó revelador en la investigación los datos arrojados con respecto a nuestra composición demográfica. Según el informe, los mexicanos tenemos entre nosotros hasta un rango de  35% de variaciones en las letras de nuestro genoma, en comparación con otras poblaciones. Para conocer esto resultó fundamental el análisis del ADN de un grupo zapoteca, del estado de Oaxaca, que sirvió para conocer la arquitectura genética de las poblaciones originales del continente, información indispensable para tener un punto de comparación.

Lo cual, a decir de la investigadora y coautora del estudio, Irma Silva Zolezzi, permitió entender mejor la historia y evolución de las poblaciones mexicanas. Por su parte, Jiménez Sánchez afirma que esto nos ayudó a comprender que nuestro genoma contiene bloques genéticos únicos: "Los componentes ancestrales indígena y europeo del genoma mexicano se encuentran todavía en bloques de recombinación muy grandes".

Por otro lado, al analizar y cuantificar las distancias genéticas entre las poblaciones mestizas mexicanas, los científicos confirmaron lo que sabemos por historia y por sentido común, pero que sólo hasta ahora es científicamente corroborable: en Sonora, los mestizos mexicanos tienen un mayor componente genético europeo, que las poblaciones de otros estados como Guanajuato, Veracruz y Guerrero.

De hecho, estas distancias genéticas llegan a ser sorprendentes si consideramos que entre las poblaciones de Sonora y Guerrero, por ejemplo, las diferencias son mayores a las que existen entre chinos y japoneses.

Esta diversidad se entiende como producto de la cantidad del componente indígena (hay más de 60 grupos en México), que a su vez presentan características distintas y que se estudian actualmente por su distinto comportamiento demográfico, y por las muchas diferencias que existen  entre los mayas de la península de Yucatán, los tepehuanos de Durango, o los zapotecos de Oaxaca, afirma Zolezzi, quien agrega:"Estamos haciendo el análisis de esas poblaciones en contraste con las mestizas de las mismas regiones para hacer correlaciones más profundas".

Farmacogenómica hoy

Un ejemplo relevante de la función del genoma mexicano es la farmacogenómica; es decir, el diseño, la selección y la dosis de medicamentos para determinados genotipos con el fin de crear tratamientos acertados y evitar efectos colaterales negativos. En el INMEGEN, por ejemplo, se analiza ya la aplicación sobre la Warfarina, una anticoagulante oral de uso común en pacientes con riesgo de trombosis por afectaciones cardiacas, entre otros usos. El investigador Francisco Sánchez  Girón explica que ya se han identificado algunos de los genes que propician que el fármaco deje de tener un efecto terapéutico, y se vuelva tóxico al grado de poner en riesgo la vida de los pacientes. Gracias a la medicina genómica, ya es posible determinar -por medio de una fórmula matemática a la que en el futuro inmediato tendrán acceso los médicos por internet- la susceptibilidad genética del paciente y, por lo tanto, la dosis que se le debe administrar en cada caso.

 Por supuesto, esto es sólo el principio, Sánchez Girón afirma que ya existen marcadores genéticos para estudiar varios fármacos. En particular se está trabajando con el metabolismo del Abacavir, un retroviral utilizado para el tratamiento de SIDA que puede tener efectos adversos de alto riesgo en pacientes susceptibles. Si la visión de Sánchez Girón se cumple en cinco o 10 años se engrosará generosamente la lista de medicamentos que los doctores podrán prescribir con la certeza de saber que sus efectos serán los deseados

Soberanía genómica

En el siglo XXI la salud tiene que ser entendida como el bienestar en los ámbitos físico, mental y social y no sólo como la ausencia de la enfermedad. Este estado se obtiene a través de la química interna del organismo y se genera por la permanente interacción entre factores genéticos y ambientales para lograr la mejor adaptación de los organismos al medio ambiente.

La medicina genómica tiene como base el estudio de las variaciones del genoma humano de los individuos para establecer recomendaciones particulares dirigidas a retrasar o evitar la presencia de las enfermedades.Nunca podrá ser lo mismo ser diagnosticado de diabetes a los 45 años, que saber que tenemos predisposición de nacimiento, y tomar las precauciones como una dieta diseñada a partir de nuestra cartilla genética. Sin embargo, los retos no son exclusivamente del laboratorio. "El desarrollo de una disciplina de este calibre necesitará recursos humanos de alto nivel para responder a las necesidades sociales", dice Jiménez Sánchez. Así mismo, conceptos como el de soberanía genómica se volverán cada vez más de uso cotidiano en el ámbito científico, social y político. Una soberanía que actualmente adquiere México gracias a la decodificación del genoma de la población mestiza que alguna vez llamara José Vasconcelos "Raza Cósmica", en razón de la diversidad que la compone, ahora más patente que nunca gracias a la genómica.

¿La tercera raíz?

La población africana es la más ancestral, la más antigua del planeta, y siempre ha habido interés por saber su presencia en las poblaciones mexicanas. "Los resultados del genoma nos dan datos para ampliar esta discusión, pues ahora sabemos que tenemos mayor componente africano que asiático, pero la contribución africana es pequeña y minoritaria con relación a la europea e indígena", subraya Silva Zolezzi.

Según los resultados, el componente africano en México se ha sobreestimado y aunque en promedio es del 2% (dentro del 0.1% que nos hace diferentes), en ciertos estados del país como Guerrero y Veracruz hay algunos individuos que tienen una mayor proporción, con alrededor del 15%. Para Irma Silva Zolezzi, lo más interesante es que lo africano no nos llegó a través de los esclavos traídos durante la colonia, sino a través de los españoles que tenían una fuerte influencia africana. "Nos llega diluido dentro del componente europeo de España".

Genoma vs influenza

No es posible decir hoy que la variación genética es responsable de las muertes por influenza A H1N1 en México", afirma Gerardo Jiménez Sánchez. "Sin embargo, el conocimiento de la variabilidad genómica en la población mexicana puede permitir la identificación de variaciones genéticas que confieren susceptibilidad a enfermedades comunes".

En todo caso, esta información contribuirá a desarrollar la farmacogenómica con el fin de producir medicinas diseñadas para personas de un grupo genético específico, así como también la generación de medicamentos más seguros y menos tóxicos.

El brote de la influenza puede ser mucho mayor de lo admitido por el gobierno mexicano, pues un estudio publicado el 14 de mayo por la revista Science, señala que hasta el 30 de abril pudieron haberse infectado alrededor de 23 mil personas en nuestro país.

Por eso, como afirma Pedro A. Piedra, del Departamento de Virología y Microbiología Molecular del Colegio Baylor de Medicina, "es fundamental conocer el ADN de los virus, pero también el de las personas, para lo cual, la información genómica de los mexicanos será de mucha utilidad para la preparación de vacunas, medicamentos y métodos de diagnóstico más eficaces".

Piedra, también director del Laboratorio de Diagnóstico e Investigación Viral en Houston mencionó que el conocimiento del genoma del virus es fundamental para conocer el origen del virus y las diferentes partes genéticas que lo componente, si bien aún no hay una película clara de esto.

Un estudio realizado recientemente en Asia identificó una característica genética en su población que indica susceptibilidad a hepatitis B, y otro estudio en Japón localizó a gente con predisposición genética al VIH1 o la enfermedad de Kawasaki.

Por su parte, Edison T. Liu, presidente de la Organización Mundial del Genoma Humano (HUGO), indicó que, ante la crisis de influenza en México, la genómica puede tener una participación importante para resolver este problema de salud emergente, analizando el genoma del virus y la susceptibilidad genética de las personas.

Para el también director del Instituto Genómico de Singapur, el trabajo del INMEGEN es importante tanto por su contenido científico porque puede ser usado para desarrollar medicina personalizada en México.

Por su parte, Jeffrey Trent, presidente del Translational Genomics Research Institute en Phoenix, declaró que estudios como el genoma mexicano como estos "ayudan a definir el futuro de la era genómica y México se puede sentir orgulloso de contar con una institución de vanguardia científica, única en América Latina, en donde la mejor investigación científica del mundo puede ser desarrollada para entender las relaciones moleculares entre humanos y gérmenes".