¿Un embrión de cerdo y humano? La ciencia da un primer paso para desarrollarlo

Cultivar órganos humanos dentro de los cuerpos de animales ha sido durante largo tiempo el sueño de científicos que desean facilitar corazones, pulmones, riñones y otros órganos trasplantables a pacientes necesitados. Y el mes pasado pudimos atestiguar un avance en esa esquiva meta.

Mediante tecnologías de células madre, los investigadores desarrollaron células humanas y tejidos humanos en embriones de cerdos y vacas. Su investigación apareció en la revista Cell.

A pesar de este hito, integrar células humanas en especies de animales ha resultado difícil, y el desarrollo de órganos humanos aún es una realidad remota, dijo el Dr. Jun Wu, un científico del laboratorio de expresión génica del Instituto Salk y primer autor de la investigación.

"Las especies evolucionan independientemente, y muchos factores que dictan los programas de desarrollo podrían haber divergido, lo que hace difícil integrar células de una especie a un embrión en desarrollo de otra especie", dijo Wu. "Cuanto mayor es la distancia evolutiva, más difícil es que se integren".

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O como señala el autor senior Juan Carlos Izpisua Belmonte, profesor del laboratorio de expresión génica de Salk, "intentar imitar la naturaleza no es tan fácil".

Experimentos quiméricos

El proyecto comenzó cuando el equipo de investigación intentaba demostrar que podía cultivar las células del órgano de un animal dentro de una especie diferente de animal. Esto se conoce como una quimera - específicamente una quimera interespecie, un organismo que contiene células de dos o más especies.

Comenzaron con dos especies estrechamente relacionadas: ratas y ratones.

Para crear una quimera de rata-ratón, los científicos empezaron por crear un embrión de ratón sin páncreas.

Otros científicos ya habían realizado un trabajo similar, en especial Hiromitsu Nakauchi, ahora en Stanford, produjeron ratones mutantes desprovistos de páncreas y luego cultivaron un páncreas de rata dentro de un ratón.

En el estudio más reciente, Belmonte, Wu y sus colegas usaron técnicas de edición genética conocidas como CRISPR/Cas9 para generar embriones de ratones que carecían de páncreas. Luego, insertaron células madre de rata que contenían un gen del páncreas en estos embriones mutantes.

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Una vez implantadas, las células madre se convirtieron en un páncreas de rata dentro de un embrión de ratón que, en última instancia (y de forma importante), creció para ser un ratón sano con una vida normal. Avanzando en esa idea, los investigadores utilizaron el mismo método para desarrollar ojos de rata y corazones de rata dentro de embriones de ratones.

"Demostramos la solidez de este sistema", dijo Wu. Al "deshabilitar genéticamente" al ratón huésped, demostraron que era posible generar órganos de rata dentro de una especie huésped.

Sorpresivamente para los investigadores, los ratones desarrollaron un órgano adicional después de recibir la inyección de células madre de rata: vesículas biliares, que están presentes en ratones, pero no en ratas.

"Esto sugiere que las ratas carecen de vesícula biliar no debido a una deficiencia genética inherente de las células de rata", dijo Wu. Sino que, "nichos embrionarios" pueden estar orquestando los tejidos y órganos que se desarrollan y crecen dentro de cada especie animal.

Después de los experimentos con quimeras rata-ratón, el equipo enfocó su atención a las células madre humanas.

Pequeño pero significativo

Comenzaron generando diferentes tipos de células madre humanas pluripotentes –es decir, cuando las células adultas se reconvierten en células madre- y las insertaron en embriones de cerdo. Usaron cerdos porque tanto el tamaño como el tiempo de desarrollo de sus órganos son más parecidos a los nuestros que, por ejemplo, las ratas.

Luego el equipo implantó estos embriones en cerdas receptoras. Para probar la seguridad y la eficacia de su trabajo, detuvieron el experimento a las cuatro semanas.

Descubrieron que células humanas dentro de algunos de los embriones habían comenzado a especializarse y convertirse en precursores de tejidos. Sin embargo, la tasa de éxito y el nivel de las contribuciones de las células madre humanas en cerdos fue mucho menor que con las quimeras de ratón y rata.

Wu advirtió que la investigación está en sus primeras etapas, y dados los enormes desafíos por delante, el desarrollo de órganos humanos dentro de animales no será posible por algún tiempo.

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Aunque el experimento con células madre humanas se interrumpió a los 28 días, sigue siendo el primer caso conocido en el que células madre humanas comenzaron a crecer dentro de otra especie. Por lo tanto, es un paso pequeño pero significativo hacia el objetivo final de cultivar órganos humanos en animales, señaló Insoo Hyun, profesor asociado de bioética y filosofía en la Case Western Reserve University.

"Solo querían comprobar si las células sobrevivirían durante la gestación, y lo hicieron, y migraron aquí y allá a varios sitios, excepto el cerebro, lo cual es interesante", dijo Hyun, quien no estuvo involucrado en la investigación.

Hyun, quien participó en la formulación de las directrices internacionales de la International Society for Stem Cell Research, indicó que los investigadores del Instituto Salk parecen estar dentro de los límites éticos internacionales.

"El siguiente paso sería ver si pueden localizar dónde se desarrollan las células humanas e, idealmente, llegar a la génesis del órgano", señaló.

Preocupaciones éticas

"Lo interesante es que no fue financiado por el dinero de los contribuyentes estadounidenses", dijo Hyun, al menos no directamente. La financiación primaria provino de fuentes privadas españolas.

Una de las razones de esto es que los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos examinaron la ciencia de las quimeras en un taller de 2015 y "determinaron una pausa" en el financiamiento de un "subconjunto muy delimitado de investigaciones en quimeras humanas", explicó Carrie D. Wolinetz, directora adjunta de política científica de dichos Institutos.

Este subconjunto consiste en científicos que introducen células humanas en embriones animales en una etapa muy temprana.

"Desde hace tiempo se usan las quimeras humano-animal en la investigación biomédica. Hemos introducido células humanas en modelos animales para crear modelos de enfermedades humanas y se han empleado por décadas como herramientas de investigación", dijo Wolinetz.

"Pero con el tiempo, lo que hemos visto –conforme avanza la tecnología de células madre y la tecnología de edición genética- es la capacidad de crear quimeras animal-humano más sofisticadas en una etapa mucho más temprana del desarrollo embrionario", manifestó.

La razón, pues, de que los Institutos Nacionales de Salud suspendieran la financiación fue sobre la base de preocupaciones éticas.

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Las quimeras utilizadas en la investigación biomédica se han creado, típicamente, introduciendo células humanas en una etapa posterior del desarrollo: en la etapa fetal o incluso después del nacimiento. En estas etapas, los científicos controlan mejor que las células se queden donde son colocadas, y no “migren” o se desplacen por el cuerpo del animal, explicó Wolinetz.

Pero en estos nuevos experimentos, las células humanas se están introduciendo en una fase mucho más temprana del desarrollo, cuando las células todavía están clasificándose y dividiéndose dentro del embrión.

"En particular, les preocupa que las células humanas pueblen el cerebro del animal o la línea germinal del animal", dijo Wolinetz. En el primer caso, el animal podría ser humanizado; en el segundo caso, el animal podría transmitir genes humanos a su descendencia.

Tal como lo señala Hyun, la cuestión ética es la siguiente: "Si aumentas la contribución biológica de las células madre humanas, ¿estarías de algún modo transformándolas moralmente en una cosa humanoide con derechos humanos?" Pero advirtió, "Es tan difícil saber cómo aborda eso". No es mensurable.

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"En mi opinión, siempre y cuando evites el cerebro, o no haya un cambio significativo en el cerebro, de estructura y de posible funcionamiento, entonces no creo que haya necesidad de plantearse un dilema filosófico", señaló.

nullPara Hyun, hay que atenerse a criterios mensurables, como ver una caída en la función animal desde el principio de un experimento hasta el final. "El énfasis aún debe permanecer en el bienestar de los animales", dijo, como aplica en cualquier tipo de investigación con animales.

Mientras tanto, Wolinetz apuntó que los Institutos Nacionales de Salud están esperando ultimar pronto su política sobre la investigación en quimeras para volver a activar la financiación en proyectos adecuados.

"Nos gustaría asegurarnos de que la investigación pueda avanzar", dijo, "pero también queremos asegurarnos de que tengamos un sistema de supervisión adecuado para garantizar que dicha investigación se haga de manera responsable".